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干扰素Lambda治疗新冠临床成功启示录,老药也有春天

html模版干扰素Lambda治疗新冠临床成功启示录,老药也有春天

图片来源@视觉中国

文 | 氨基财经

从中和抗体,到注射液瑞德西韦,博天堂主页,再到如今的新冠口服药,概念股轮番上阵,不断刺激着市场神经。

就在大家将更多目光放到口服药上之际,曾经没落的玩家——干扰素,又活跃了起来。

新冠疫情爆发之初,干扰素便被纳入新冠治疗的潜在方案中,但在3月20日之前,一直没有相关产品临床成功。

2月21日,Synairgen公布干扰素SNG001治疗新冠的III期试验结果失败后,公司股价直线跳水84.11%。

曾被视作game changer的SNG001折戟,不仅Synairgen遭受重击,也给整个干扰素家族蒙上了一层失利的阴影。

不过,药物研发的迷人之处就在于它的不可预测性,干扰素的转折点也在不经意间来到。

3月17日,Eiger公布长效干扰素对Lambda治疗新冠III期临床成功,最高可降低60%新冠死亡风险,公司股价随之大涨,4个交易日下来涨幅超60%。

对此,不少人感叹,治疗新冠,干扰素虽迟未到。

干扰素是个“有年头”的老药,在此前它几乎快要被世人遗忘,而这次新冠疫情使得这一老药有机会再次发光发热。

这也提醒我们,过了专利期的老药,悉心浇水,老药或许也能发新芽。

01 新冠治疗药物的新玩家

从3月9号开始,Eiger股价便开始连续上涨。聪明的投资者们,似乎已经嗅到了聚乙二醇干扰素Lambda(λ)胜利的气息。

的确如此。3月17日,Eiger便宣布了Lambda治疗新冠三期临床成功的结果。

在名为TOGETHER的研究中,Lambda显著降低了新冠的进展风险。

具体来看,在首次出现症状7天内接受治疗的新冠患者中,与安慰剂组相比,Lambda组的新冠相关住院或急诊风险降低了50%(主要终点)。

值得注意的是,当症状出现3天内使用Lambda治疗,临床观察到更高的获益,住院或死亡率降低60%。也就是说,越早使用Lambda治疗新冠效果越好,能够对超过一半的新冠患者有效。

仅从数据来看,这一药物要好于默沙东的口服药molnupiravir,其只能将住院或死亡风险降低30%(非头对头对比)。

虽然和辉瑞口服药Paxlovid相比,Lambda还是相形见绌。毕竟Paxlovid在出现症状后三天内服用,能将患者住院或死亡概率降低89%。

对比中和抗体,Lambda似乎也没有太大优势。腾盛博药的中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法,在对新冠肺炎患者的III期临床试验中,能降低患者80%的住院和死亡率。

但干扰素的作用机制和中和抗体、Paxlovid完全不同,理论上可以将干扰素与两者联用,发挥更强大的作用。

这要从各方的机制说起。干扰素主要通过与人体细胞表面的受体结合,诱导人体细胞合成抗病毒蛋白,抑制病毒的合成。简单来说,干扰素不直接对抗病毒,而是通过提升人体对抗新冠病毒的战斗力。

而不管是中和抗体还是Paxlovid,都是直接面对侵入人体的新冠病毒,进行相应的干扰或追杀,起到治疗效果。

由于作用对象是人的细胞,因而理论上来说,干扰素无惧新冠病毒变异,无论是德尔塔还是奥密克戎都是一样的打法。这一点,也让干扰素有成为其它治疗方案黄金搭档的可能。

02 同药不同命背后

Lambda的成功,或许会让不少人感到意外。

实际上,鉴于干扰素潜在的广谱抗病毒作用,在新冠疫情伊始干扰素治疗就被写入了诊疗方案。在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第三版)》中写道 “可试用α- 干扰素”。

PS:目前发现的干扰素家族有三种类型,分别为I型干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-ω),II 型 IFN(IFN-γ)和 III 型 IFN(IFN-λ)。

但目前,尚未有α- 干扰素临床成功。就拿国内来说,三元基因在2021年第三季度报告中曾表示,人干扰素α1b防治新冠肺炎III期临床试验开始三期临床,并且还是国际多中心。但至今仍未有任何进展。

同为I型干扰素的β家族选手,则是接连遭受打击。

2020年12月,WHO的一项大规模试验结果呈现了消极的结论,在2050例接受干扰素-β1a治疗的患者中有243例死亡,对照组2050例中有216例死亡(比率比为1.16)。这项研究显示,干扰素对新冠患者并没有帮助。

这还没完。2022年2月21日,Synairgen宣布吸入型β干扰素SNG001治疗新冠的三期临床失败,公司股价一度跳水84.11%,市值约剩0.5亿英镑。

接连而来的失败,让干扰素对抗新冠病毒的能力受到了质疑。但好在干扰素家族家大业大,IFN-λ选手Lambda顶住了压力。

为何都是一家人,对于新冠的治疗作用却大不相同?

一方面,二者能够保护的位置不同,提供的保护时间也不一样。

《Biomed Rep》上的一项研究表明,IFN-λ在上呼吸道和下呼吸道中同时提供保护,且信号传导会导致 ISG(干扰素刺激基因)更持续的表达,以提供持久的保护力;I型干扰素只在上呼吸道提供保护,且保护更为短暂。

事实上,早在2018年针对流感病毒的一项临床试验就发现,I型干扰素可能无法穿透上气道黏膜,其抗病毒作用无论是鼻内还是全身应用都很差。

另一方面,二者副作用不同。

I 型干扰素会促进促炎细胞因子分泌和免疫细胞浸润而加剧疾病,即发生细胞因子风暴,最后可能新冠病毒没有击垮我们,却被自身强烈的免疫反应所击垮。

一项发表在Cell Host Microbe的研究发现,I 型干扰素使用不当,反而成为“双面杀手”。在一项对于小鼠的研究中发现,如果在新冠肺炎早期,病毒复制还未到达高峰前应用干扰素治疗,可以保护小鼠免受新冠病毒攻击;但是在新冠肺炎晚期,使用干扰素治疗会阻碍病毒清除并加重免疫反应。

 而IFN-λ通过和上皮细胞、中性粒细胞上的 IFN受体结合,不仅不会引起验证,还能够在抑制病毒复制的同时,阻止“细胞因子风暴”的发展,从而使患者不会进展到重症。

虽然看上去作用相似,但一些细微的差异,也决定了干扰素不同家族成员的不同的命运。

03 老药也有春天

实际上,干扰素是一款古老的品种,诞生于上世纪80年代。此前,干扰素在肝炎领域,占据重要的地位。

不过,经过几十年的发展,市面上诞生了一些疗效更突出、安全性更好的产品,干扰素市场逐渐萎缩。国外几大巨头的干扰素收入规模,近年来一直在下滑。

干扰素这一老药也在逐渐淡出人们的视野。一场突如其来的新冠疫情则改变了这款老药的命运,使得这款老药老树发新芽,展现出新的活力。

事实上,老药新用在国外已经什么新鲜事了。

1988年诺贝尔生理学与医学奖获得者詹姆斯布莱克,就曾说过“The best way to discover a new drug is to start with an old one”,意思是研发新药最好的路就是从老药开始。

众所周知,新药研发要走过十年、十亿美元、10%成功率这条九死一生之路。而老药新用则要简单得多。

首先,老药已经在临床使用多年,其安全性已得到了充分证实;其次,老药已经过临床前测试、安全性评估,这会使得药物研发周期缩短;最后,由于老药已经过临床前验证,在研发投入上也会更少。

这次对抗新冠疫情战役中,老药新用更是发挥了不小的作用。

就拿Paxlovid来说,它是由一个3CL蛋白酶抑制剂和一个利托那韦组合而成。其中的辅药利托那韦便是一款老药,最早作为一个HIV病毒蛋白酶抑制剂而开发。在Paxlovid中,利托那韦起到了减缓3CL蛋白酶抑制剂代谢或分解的作用。

除了新冠药物,也有不少其他的老药新用了获得了重生,例如沙利度胺、利福昔明、二甲双胍等等。

其中最为人称道的应该就是西地那非,也就是民间俗称的“伟哥”的故事。

西地那非在上世纪80年代由辉瑞研发,最初是用于治疗心绞痛,遗憾的是在临床试验中西地那非并没有达到预期,1991年临床研究宣告失败。

但在回收受试者药物时,许多受试者不愿意交回剩余药品,辉瑞这才意外地发现,西地那非能够治疗男性勃起功能障碍。1998年3月,西地那非获批上市,成为了辉瑞的“重磅炸弹”药物。

而就在2021年,又有学者发论文称,发现西地那非或许有助于预防或治疗老年痴呆。时隔20年,西地那非这一老药又有可能再次获得新的用途。

回到国内来说,目前从“0”开始发现一个创新药仍然困难,那么不妨试试将目光放在老药身上。老药重新开发的性价比或许比创新药更高,悉心培育,老药或许也有春天。

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